Un corazón de cerdo late por primera vez en el cuerpo de una persona

¿Por qué razón un corazón de cerdo y no de mono? ¿Cuáles son los problemas éticos de los xenotrasplantes?

Fotografía superior: Un instante del primer trasplante triunfante de un corazón porcino a un adulto humano con cardiopatía terminal. University of Maryland Medical Center

Lluís Montoliu, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC)

Un equipo de estudiosos y cirujanos cardiovasculares de la capacitad de Medicina de la Universidad de Maryland (EE. UU.) terminan de comunicar al planeta que han efectuado de forma exitosa el primer xenotrasplante de corazón de un cerdo a un humano.

El doctor Bartley Griffith y el paciente David Bennet.
University of Maryland Medical Center

El paciente, David Bennett, de cincuenta y siete años, tenía su corazón muy dañado, aparte de otras nosologías y comorbilidades que lo inhabilitaban como aspirante para percibir un corazón nuevo, compatible, de otra persona. Le explicaron los peligros y la novedad del tratamiento y permitió con libertad, admitiendo someterse a un primer trasplante experimental de un corazón animal no humano, de un cerdo cambiado genéticamente.

La agencia reguladora de Norteamérica, FDA, autorizó de urgencia este primer xenotrasplante, como empleo clemente, puesto que el paciente estaba médicamente desahuciado.

Han pasado ya unos días y el corazón prosigue latiendo con normalidad en el tórax del paciente y no han aparecido signos de rechazo. En suma, este primer xenotrasplante, largamente aguardado en la comunidad científica y médica desde hacía muchos años, es ya un éxito, subsista el tiempo que subsista este primer paciente, y lo debemos reconocer como tal.

Es un avance muy relevante que aguardamos tenga continuidad en consecutivos xenotrasplantes que puedan efectuarse de ahora en adelante.

Un instante del primer trasplante triunfante de un corazón porcino a un adulto humano con cardiopatía terminal.
University of Maryland Medical Center

Historia de los xenotrasplantes

Pongamos este experimento vanguardista en contexto. Los xenotrasplantes son trasplantes de células, tejidos o bien órganos entre animales de diferentes especies, y llevan muchos años encima de la mesa.

Se revitalizaron hace más de treinta años, al comienzo de la década de los noventa. Desde ese momento muchos estudiosos se han interesado por localizar la forma de eludir el rechazo fulminante que se generaría al procurar situar un órgano de un animal en el cuerpo de una especie diferente, seguido del rechazo a medio y largo plazo.

Son ya muchos los ensayos efectuados de xenotrasplantes, primordialmente de cerdo a babuinos. Yo llevo exactamente los mismos treinta años explicando en mis clases los posibles beneficios de los xenotrasplantes y el empleo médico de animales transgénicos, cerdos cambiados genéticamente a fin de que sus órganos se pudiesen emplear en trasplantes a personas. Parecía una idea estupenda, se amontonaban los récords de supervivencia en primates, desde múltiples meses hasta cerca de 3 años en ciertos casos.

El equipo de la Universidad de Maryland era uno de los que había reportado mayor tiempo de supervivencia de babuinos tras ser trasplantados con órganos de cerdos. Mas nos proseguía faltando la guinda que culminara todo el proceso. Proseguía faltando el experimento definitivo: introducir un órgano de estos cerdos transgénicos en el cuerpo de una persona y que el órgano xenotrasplantado prosiguiera marchando con normalidad.

Esto es lo que se ha logrado ahora.

Los xenotrasplantes están de tendencia

Hay que rememorar que en el mes de septiembre de dos mil veintiuno conocimos otro experimento vanguardista de xenotrasplante, efectuado en una clínica de New York sobre una paciente en muerte cerebral, declarada en muerte clínica, a quien se le trasplantó un riñón de uno de estos cerdos transgénicos a la pierna. Este fue conectado a su circulación sanguínea, y se verificó que no ocurría el temido rechazo y que el órgano funcionaba y generaba orina.

Ese experimento, de corta duración (los cirujanos acabaron el experimento a las cincuenta y cuatro horas, superadas las primeras cuarenta y ocho horas críticas, tras comprobar la ausencia de rechazo), fue un primer paso. Los familiares de la mujer, ya fallecida clínicamente, debieron permitir en su nombre.

Este avance se completa con un xenotrasplante efectuado sobre una persona viva, que además de esto fue capaz de permitir por sí sola tras percibir la información del procedimiento experimental al que iba a ser sometido.

El equipo quirúrgico de NYU Langone Health examina el riñón porcino que se implantó fuera del cuerpo para permitir la observación y la toma de muestras de tejido a lo largo del periodo de estudio de cincuenta y cuatro horas.
Joe Carrotta / NYU Langone Health

¿Por qué razón cerdos y no primates?

Los cerdos son unos animales cuyos órganos tienen un tamaño afín al de los órganos humanos. Por ese motivo, aparte de por tener una fisiología y un metabolismo asimismo muy similares (los cerdos y los humanos nos parecemos más de lo que estamos prestos a aceptar), por su sencillez de cría y por el hecho de que no provocan tantos inconvenientes éticos como el empleo de primates no humanos, los cerdos son la especie animal de elección para los xenotrasplantes. De este modo lo han sido desde el instante en que se lanzó la propuesta en los años noventa.

Si bien genéticamente hablando los primates estarían más cerca del humano que los cerdos, la verdad es que la cría de primates es considerablemente más bastante difícil, costosa y requiere considerablemente más tiempo. Sus órganos no tienen por norma general el tamaño de los de las personas y su empleo provoca enormes problemas éticos en la sociedad, aparte de estar limitadísima o bien prohibida su utilización en experimentación animal en la UE, por la Directiva 2010/63/UE.

El corazón utilizado en este primer xenotrasplante deriva de un cerdo transgénico con múltiples modificaciones genéticas. Hasta diez de esas perturbaciones genéticas se han incluido en este animal para impedir o bien limitar el rechazo del órgano animal trasplantado que se generaría sin ellas.

En este cerdo coinciden 4 genes porcinos inactivados y 6 genes humanos añadidos a su genoma. Entre los genes eliminados resaltan 2 importantes: uno dirigido a suprimir la proteína que agrega unos azúcares concretos a proteínas de la membrana de las células, proteína y azúcares que no tenemos los humanos (hay 3 de estos genes afines, que han de ser inactivados).

Así las células porcinas se semejan más a las humanas y nuestro sistema inmunitario las admite como propias y no las rechaza inmediatamente como extrañas.

El otro gen es el que codifica el receptor de la hormona del desarrollo, que asimismo se ha inactivado para impedir que el corazón del cerdo prosiga medrando en el tórax del paciente hasta un tamaño que podría ser un inconveniente, por carencia de espacio en la cavidad torácica. Este fue uno de los inconvenientes que brotaron en los xenotrasplantes de cerdo a babuino y que, merced a estos ensayos iniciales en animales, pudo solventarse.

Asimismo se puede inactivar el gen de la hormona del desarrollo en cerdos para conseguir animales de menor tamaño cuyos corazones no presenten inconvenientes de espacio en el tórax de primates y humanos.

Una historia que empieza con la oveja Dolly

No tenemos información precisa de los genes perturbados ni de las tecnologías utilizadas. Probablemente en esta compilación de diez perturbaciones se incluyan las 9 modificaciones genéticas ya testeadas, de manera exitosa, en los ensayos efectuados con babuinos.

Tampoco sabemos si la tecnología CRISPR de edición genética ha sido utilizada en la generación de estos cerdos para inactivar alguno de estos genes. Probablemente de este modo sea, si bien muchas de estas mutaciones en el cerdo fueron generadas ya hace unos años por procedimientos anteriores a la edición genética, y es del mismo modo posible que no se haya utilizado CRISPR.

Lo que sí sabemos es que la tecnología que ha tolerado producir estos cerdos transgénicos es la de clonación. Exactamente la misma que descubrimos al conocer a la oveja Dolly, el primer mamífero clonado desde células adultas. Dolly nació en mil novecientos noventa y seis y el planeta la descubrió en el mes de febrero de mil novecientos noventa y siete, hace veinticinco años, cuando se publicó su descripción en la gaceta Nature.

La oveja Dolly (mil novecientos noventa y seis-dos mil tres), disecada y expuesta en el MuSeo Nacional de Escocia, en Edimburgo.
Fotografía de Lluís Montoliu.

La tecnología de clonación, técnicamente, o bien “transferencia nuclear de células somáticas” (SCNT, por sus iniciales en inglés), deja reconstruir embriones unicelulares de animales, anteriormente vaciados de su material genético, con el núcleo de células en cultivo. Los animales resultantes son logrados por clonación y, además de esto, transgénicos. Esta es la técnica frecuente actual para la generación de cerdos transgénicos y, indudablemente, es la técnica utilizada para producir los utilizados para estos primeros xenotrasplantes a humanos.

La oveja Dolly nació en mil novecientos noventa y seis en cooperación con la compañía PPL Therapeutics, que desapareció en dos mil tres. De su desmantelamiento brotó otra, Revivicor, que prosiguió aplicando exactamente la misma tecnología para producir cerdos transgénicos por clonación, hasta el momento en que en dos mil once fue adquirida por la compañía farmacéutica United Therapeutics, que generó los cerdos transgénicos de los que se extrajo el rinón utilizado en la ciudad de Nueva York en el mes de septiembre y el corazón utilizado en Baltimore este mes de enero de dos mil veintidos. Hay una línea imaginaria que conecta a Dolly con el paciente David Bennett.

El legado de Dolly.
Lluis Montoliu, Author provided

¿Para qué exactamente precisamos xenotrasplantes?

La meta de los xenotrasplantes no es que los órganos animales continúen en el cuerpo humano de forma indefinida. Pese a que los órganos proceden de cerdos con modificaciones genéticas prosigue siendo preciso regentar fármacos inmunosupresores continuamente a las personas trasplantadas. Esto es ya de esta forma con órganos humanos de otras personas inmunocompatibles, y lo es aún más cuando proceden de otra especie.

En este experimento se combinó el xenotrasplante con una nueva droga inmunosupresora. Se procuraba eludir cualquier rechazo que acabaría con la vida útil del órgano trasplantado y demandaría un nuevo trasplante para eludir la muerte del paciente. La meta de los xenotrasplantes es que estos pacientes puedan ganar tiempo a fin de que puedan continuar en las listas de espera hasta poder percibir el órgano humano que, ahora sí, pueda servirles el resto de su vida.

Por desgracia prosiguen falleciendo pacientes en las listas de espera, al no llegarles a tiempo el órgano que precisan para subsistir. Conforme los datos, en EE. UU. unos seis cero pacientes en lista de espera mueren de año en año sin haber podido ser trasplantados.

En Europa y en España, país de forma tradicional líder en donaciones y trasplantes, esas cantidades son menores, mas prosiguen fluctuando entre un quince y un treinta  por ciento de mortalidad en listas de espera, conforme los órganos, conforme con las conclusiones efectuadas por el proyecto europeo EUDONORGAN. Son estos los pacientes a quienes irían primordialmente destinados estos procedimientos de xenotrasplantes.

Peligros de los xenotrasplantes

A fines de los años noventa, unos estudios efectuados in vitro poniendo en contacto células porcinas y humanas en cultivo probaron que era posible advertir infecciones por retrovirus endógenos porcinos (PERV), presentes en el genoma del cerdo, en las células humanas.

Teniendo presente que una persona xenotrasplantada va a deber vivir con un régimen de inmunosupresión esencial, no parecía el mejor escenario.

Se provocaron muchas dudas sobre el peligro de que estos virus saltaran la barrera entre especies y causaran daños indeterminados en los pacientes trasplantados. A lo largo de ciertos años estos descubrimientos provocaron un parón de las investigaciones en xenotrasplantes y se generó una moratoria.

Tras el potencial riesgo inicial, pronto se verificó que no se advertía la transmisión de estos retrovirus PERV in vivo en ensayos en los que los órganos de cerdos continuaban largos meses en el cuerpo de primates no humanos.

No obstante, el riesgo potencial, cuando menos teóricamente, existía. Y, por esta razón, en dos mil diecisiete el laboratorio de George Church consiguió unos cerdos en los que se habían inactivado las más de sesenta inserciones de retrovirus de su genoma a través de las herramientas CRISPR de edición genética, cerdos que estarían libres de PERV y podrían ser utilizados con mayor seguridad en xenotrasplantes, mas cerdos a los que habría que agregarles toda la retahíla de modificaciones genéticas precisas para impedir el rechazo por la parte del sistema inmunitario humano.

En ese trabajo de dos mil diecisiete, y en los precedentes del mismo equipo, participó el estudioso de España Marc Güell, en nuestros días en la UPF. Los cerdos utilizados por Revivicor probablemente no tienen esta inactivación de PERV, mas las patentizas experimentales no semejan probar que estas infecciones puedan generarse in vivo.

El peligro real de los xenotrasplantes prosigue siendo el rechazo, que puede precipitarse en cualquier instante. Esto asimismo ocurre en los trasplantes de órganos entre humanos, y entonces solo cabe programar un nuevo trasplante para reemplazar el órgano que ha comenzado a ser atacado por el sistema inmunitario del receptor hasta dejarlo absolutamente no funcional.

Por este motivo, las investigaciones de todas y cada una de las modificaciones genéticas que es preciso incluir y de las drogas o bien fármacos que se pueden utilizar para reducir ese rechazo prosiguen siendo el primordial caballo de batalla en el campo de los xenotrasplantes.

Problemas éticos

En lo que se refiere a los problemas éticos que provocan estos ensayos, hay quien piensa (los colectivos animalistas) que esta aproximación utilitarista de los animales, que utilizaríamos para proveernos de órganos de substitución para sustituir a nuestros órganos dañados, no está moralmente justificada.

Desde mi opinión, si utilizo las herramientas que me da la moral para esclarecer, por una parte, el potencial beneficio de poder salvar una vida humana, y por el otro, el sacrificio de un animal cuya vida se acaba para acceder a sus órganos para ser trasplantados al paciente que lo precisa, prosigo estimando que estaría moralmente justificado el experimento, puesto que las ventajas potenciales superarían en mucho el daño ocasionado.

Hay que rememorar que en países como el nuestro el número de cerdos destinados a consumo y engorde se aproxima al de la población general. Se sacrifican más millones de cerdos anualmente que personas vivimos en España, cerdos que empleamos para nuestra nutrición.

En el caso de los xenotrasplantes, se trata de un reducidísimo conjunto de animales que únicamente han sido producidos para conseguir estos órganos cuyo destino son los xenotrasplantes.

El auténtico inconveniente ético de los xenotrasplantes es el de la accesibilidad de los pacientes que lo precisen a estas tecnologías tan complejas y avanzadas. El cuarto principio de la bioética nos habla de justicia, y nos recuerda que todos y cada uno de los tratamientos que podamos plantear o bien desarrollar deben poder ser alcanzables a toda aquella persona que los necesite. No únicamente a aquellos que puedan costearlo.

El costo de estos procedimientos es una de las primordiales barreras morales que va a haber que salvar para lograr que estas técnicas, difíciles, que requieren la cooperación de múltiples equipos de veterinarios, estudiosos y médicos, puedan esparcirse, universalizarse y, aguardemos, más pronto que tarde, estar al alcance y libres para todo aquel que las pueda precisar.

Creo esencial finalizar destacando que estamos de celebración. Hay que aplaudir el éxito científico y médico de este equipo de la Universidad de Maryland. Tras más de treinta años de investigación básica y preclínica, una persona subsiste con un corazón de cerdo en substitución del suyo dañado. Esto es lo relevante.

Los xenotrasplantes no únicamente están de vuelta. Han venido para quedarse. Ahora ojalá se establezcan ensayos clínicos en los que puedan alistarse un número significativo de pacientes para poder valorar, con mayor claridad, la seguridad y la eficiencia de los xenotrasplantes. Comienza otra etapa. Y va a ser aún más emocionante.


Una versión de este artículo fue publicada en el weblog del autor.The Conversation


Lluís Montoliu, Estudioso científico del CSIC, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC)

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.

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