Paxlovid: la Agencia Europea de Fármacos autoriza el nuevo medicamento antiviral contra la covid-diecinueve

Paxlovid, el nuevo medicamento antiviral, solo se dispensará bajo prescripción facultativa y debe tomarse a la mayor brevedad tras el diagnóstico de la covid-diecinueve

Francisco López-Muñoz, Universidad Camilo José Cela y Jose Antonio Guerra Guirao, Universidad Complutense de la capital de España

El arsenal terapéutico antiviral en frente de la infección por el virus SARS-CoV-dos se ha ampliado tras la autorización del fármaco Paxlovid de la compañía farmacéutica Pfizer, por la parte de la Administración de Comestibles y Fármacos de los E.U. (FDA), el pasado veintidos de diciembre, y por la parte de la Agencia Europea de Fármacos (EMA, por sus iniciales en inglés), este jueves.

La FDA emitió una Autorización de Uso de Urgencia (EUA, por sus iniciales en inglés) para el uso de Paxlovid en el tratamiento de la covid-diecinueve de intensidad leve a moderada, en sujetos adultos y pacientes pediátricos (de doce años de edad o mayores que pesen por lo menos cuarenta kilos), que den positivo en las pruebas de SARS-CoV-dos y que presenten un alto peligro de enfermar gravemente, incluyendo la hospitalización o la muerte.

Anteriormente, el Comité de Fármacos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Fármacos (EMA) emitió un aviso, el dieciseis de diciembre de dos mil veintiuno, en razón del artículo 5(tres) del Reglamento 726/2004, dejando a las autoridades de los Estados miembros de la UE el suministro y el uso de Paxlovid, en contextos de uso de urgencia, para tratar a pacientes adultos con covid-diecinueve que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor peligro de mejorar a una enfermedad grave.

Y el treinta y uno de diciembre asimismo fue autorizada en el R. Unido, tras un comunicado de la Agencia Reguladora de Salud y Medicinas (MHRA), en el que notificaba de que este fármaco es “seguro y efectivo”, reduciendo las posibilidades de hospitalización y muerte en pacientes adultos de alto peligro.

¿Qué es el Paxlovid?

Paxlovid es un preparado a base de dos antivirales: uno nuevamente desarrollo, el nirmatrelvir, y otro tradicional, extensamente empleado en otras infecciones virales, el ritonavir, empacados de forma conjunta para su uso oral. Este medicamento solo se dispensará bajo prescripción facultativa y debe tomarse a la mayor brevedad tras el diagnóstico de la covid-diecinueve, en los 5 días siguientes a la aparición de los síntomas.

Hay que tener muy presente que Paxlovid no está autorizado para la prevención de la enfermedad o para el tratamiento siguiente a la exposición al SARS-CoV-dos, ni tampoco para el comienzo del tratamiento en personas que requieren hospitalización debido a un cuadro grave. Y, naturalmente, tampoco forma una opción alternativa a la vacunación en frente de la covid-diecinueve.

¿De qué forma marcha el Paxlovid?

El nirmatrelvir (PF-siete millones trescientos veinti mil trescientos treinta y dos) es un agente antiviral que tiene una elevada biodisponibilidad por vía oral, conforme se ha puesto de manifiesto en el ensayo clínico con voluntarios sanos NCT04756531.

Este antiviral actúa inhibiendo la proteasa 3C (3CLPRO), asimismo famosa como MPRO. Esta es la primordial enzima que participa en la maduración proteolítica del coronavirus, mediando en la escisión de las poliproteínas PP1a y PP1ab (Figura 1).

Teniendo en consideración que otras proteínas funcionales, como la ARN polimerasa, la endoribonucleasa y la exoribonucleasa, se producen a través de la escisión de tales péptidos, las proteínas no estructurales (incluyendo las proteasas) no pueden liberarse para efectuar sus funciones, inhibiéndose así la replicación viral. Por ende, parece obvio que usar a la enzima 3CLPRO como blanco terapéutico dejaría inhibir la maduración viral y prosperar la contestación inmune innata del huésped contra el SARS-CoV-dos.

Figura 1. Esquema del ciclo de replicación del coronavirus y pasos clave para los objetivos antivirales. Los recuadros blancos señalan el subtipo de antivirales que actúan de forma extracelular o intracelular. Los diferentes pasos del ciclo de replicación del coronavirus se ilustran en forma de viñetas, incluyendo la unión al receptor, la fusión de la membrana, la replicación del ARN viral, la transcripción del ARN subgenómico y la traducción.
(Tse et al., dos mil veintiuno)., Author provided

Por su lado, el ritonavir es otro agente inhibidor de la proteasa de determinados virus, como el VIH, que fue aprobado en mil novecientos noventa y seis para el tratamiento combinado de pacientes con sida. Mas su función primordial como miembro del Paxlovid es su papel como desacelerador de la destrucción biológica del nirmatrelvir, fortaleciendo su permanencia en el organismo a lo largo de más tiempo en concentraciones más altas.

El ritonavir es un potenciador farmacológico ideal por el hecho de que inhibe dos etapas clave del metabolismo de muchos medicamentos, incluyendo el nirmatrelvir. Primeramente, inhibe el llamado metabolismo de primer paso, que se genera a lo largo del proceso de absorción de los fármacos. Los enterocitos que cubren el intestino poseen tanto la CYP3A4, una de las isoenzimas clave del citocromo P450 asociada al metabolismo de los medicamentos, como la glicoproteína P, un transportador de eflujo que puede bombear de manera eficaz los medicamentos fuera de la pared intestinal y devolverlos a la luz intestinal.

El ritonavir semeja inhibir las dos proteínas y, en consecuencia, puede acrecentar la concentración en sangre de los medicamentos coadministrados que son diana de estas enzimas, como es el caso del nirmatrelvir. Seguidamente, el ritonavir inhibe asimismo la CYP3A4 en el hígado, cooperando a acrecentar así la semivida plasmática del medicamento. Asimismo posiblemente el ritonavir inhiba la glicoproteína P que se halla en diferentes géneros de células. A resultas de ello, se transporta menos droga fuera de la célula, incrementando así la vida media intracelular del medicamento.

¿Es eficiente el Paxlovid en frente de las variaciones del virus?

Ciertas variaciones actuales de interés pueden ser resistentes a los tratamientos antivirales que inhiben la proteína de espiga que se halla en la superficie del virus del SARS-CoV-dos, debido a su alta tasa de mutación. No obstante, el Paxlovid actúa a nivel intracelular, uniéndose a la proteasa del virus para inhibir la replicación viral.

En verdad, el nirmatrelvir ha probado una actividad antiviral consistente in vitro contra las variaciones actuales de interés (esto es, alfa, beta, delta, gamma, lambda y mu). Además de esto, el nirmatrelvir inhibió potentemente la MPRO asociada a la variación ómicron en un ensayo bioquímico in vitro, si bien son precisos estudios auxiliares con esta variación.

¿Cuál es la pauta de administración del Paxlovid?

Paxlovid se administra en forma de 3 comprimidos (dos de nirmatrelvir y uno de ritonavir) tomados de manera conjunta por vía oral, un par de veces al día a lo largo de 5 días. Esto es, un total de treinta comprimidos. No está autorizado para tratamientos con una duración superior a 5 días sucesivos.

La eficiencia del Paxlovid en los ensayos clínicos

Los datos de eficiencia que respaldan la autorización del Paxlovid proceden del ensayo clínico EPIC-HR (NTC04960202). Se trata de un ensayo clínico azaroso, doble ciego y controlado con placebo que valoraba la eficiencia de Paxlovid en el tratamiento de pacientes adultos sintomáticos no hospitalizados con un diagnóstico de infección por SARS-CoV-dos confirmado a través de PCR.

Entre los sujetos del estudio se hallaban pacientes adultos con un factor de peligro preestablecido para sufrir enfermedad grave o personas mayores de sesenta años, con independencia de las condiciones médicas crónicas preestablecidas. Ninguno de los pacientes había recibido la vacuna contra la covid-diecinueve, ni se había inficionado anteriormente. El principal objetivo del estudio fue valorar la proporción de personas que fueron hospitalizadas por covid-diecinueve o que murieron por cualquier causa a lo largo de los veintiocho días de seguimiento.

Los resultados mostraron una reducción del peligro de hospitalización o muerte del ochenta y nueve  por ciento tras dirigir el Paxlovid a adultos de alto peligro en los 3 primeros días del inicio de los síntomas.

La ratio de hospitalizaciones y muertes fue de cero con ocho  por ciento (tres de una muestra de trescientos ochenta y nueve pacientes), en frente de una ratio del siete  por ciento (veintisiete de trescientos ochenta y cinco paciente) en el conjunto placebo. Los resultados fueron afines cuando el tratamiento se empezó en los primeros cinco días tras el comienzo de los síntomas. Entre los efectos desfavorables observados en el conjunto del Paxlovid cabe nombrar la perturbación del sentido del gusto, diarrea, incremento de la presión arterial y dolores musculares.

El primordial inconveniente del Paxlovid es su seguridad

Uno de los primordiales inconvenientes de seguridad que puede causar el Paxlovid atañe a las interactúes medicamentosas, que pueden ser potencialmente peligrosas, debido a la presencia de ritonavir. Este es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por las isoenzimas CYP3A y CYP2D6 que puede causar un aumento de las concentraciones de los medicamentos que son metabolizados por estas vías, que pueden ser graves y potencialmente mortales.

Este fenómeno puede aparecer poquitos días tras dirigir el medicamento. En verdad, no se puede comenzar el tratamiento con Paxlovid justo después de interrumpir dichos fármacos, ya que los efectos de exactamente los mismos continúan aún tras ser interrumpidos. Para conocer el extenso número de fármacos que no deben tomarse en combinación con Paxlovid hay que preguntar su ficha técnica.

Por contra, tomar de manera conjunta Paxlovid con medicamentos que inducen esas isoenzimas asimismo está desaconsejado, puesto que los antivirales se metabolizarían más velozmente, dando sitio a una posible pérdida de la contestación virológica y al desarrollo de una resistencia viral.

El ritonavir puede ocasionar daños en el hígado, por lo que debe tenerse cautela al administrarlo a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, incluyendo a aquellos con anomalías de las enzimas hepáticas. En pacientes con insuficiencia nefrítico moderada es preciso reducir la dosis de Paxlovid.

Además de esto, su uso en personas con infección por VIH-1 no controlada o no diagnosticada puede dar sitio a una resistencia a los fármacos contra el sida.

Nueva esperanza terapéutica

En un instante de gran trascendencia en el control de la pandemia por el incremento de la incidencia de casos a nivel del mundo, la aparición de nuevas variaciones del virus, e inclusive infecciones en pacientes con pauta de vacunación completa y reforzada, la disponibilidad de un segundo agente antiviral por vía oral concreto para esta infección, tras la reciente autorización del molnupiravir, supone un relevante avance en la lucha contra la covid-diecinueve.

Además de esto, la compañía Pfizer se ha comprometido a hacer más alcanzable este tratamiento antiviral a los pacientes que la precisen, a través de una política de costos escalonada basada en el nivel de ingresos medios de cada país, con objeto de fomentar la equidad de acceso en el mundo entero.

Tras la autorización de la Agencia Europea, probablemente las agencias nacionales de los diferentes países van a dar luz verde dentro de poco a este nuevo medicamento, como ya ha adelantado el gobierno alemán, si bien, en todo caso, hemos de estar pendientes, como siempre y en toda circunstancia, al cómputo beneficio/riesgo de este nuevo coctel de antivirales.

Ojalá, en el caso específico del Paxlovid, uno más uno sume algo más que dos.


Este artículo publicado originalmente el cuatro de enero de dos mil veintidos ha sido actualizado con la autorización de los autores. The Conversation


Francisco López-Muñoz, Maestro Titular de Farmacología y Vicerrector de Investigación y Ciencia de la Universidad Camilo José Cela, Universidad Camilo José Cela y Jose Antonio Guerra Guirao, Maestro de Farmacología y Toxicología. Capacitad de Farmacia. Universidad Complutense de la villa de Madrid., Universidad Complutense de la capital española

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.

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