Estudiosos del CNIO han localizado el gen ‘master regulator’ del cáncer cerebral con peor pronóstico
FOSL1, un gen no relacionado hasta el momento con tumores cerebrales, ejercita de interruptor genético general del glioblastoma mesenquimal, el cáncer cerebral más peligroso. El trabajo, una cooperación con estudiosos de la Universidad de Medicina de Friburgo (Alemania), se publica en la gaceta eLife
(Imagen superior: Glioblastoma mesenquimal de ratón con las células madre marcadas en color verde y las células distinguidas en colorado. /CNIO)
Se trata de “un paso adelante en la busca de terapias [a largo plazo] contra un tumor de mal pronóstico”, asevera Massimo Squatrito, jefe del Conjunto de Tumores Cerebrales Fundación Seve-Ballesteros, del CNIO, co-autor primordial del trabajo
Estudiosos del CNIO y de la Universidad de Medicina de Friburgo (Alemania) co-lideran el trabajo que ha descubierto el gen master regulator -el equivalente a un interruptor genético general- del subtipo de cáncer cerebral con peor pronóstico, el glioblastoma mesenquimal. Se trata de FOSL1, un gen que hasta el momento no había sido relacionado con tumores cerebrales.
El descubrimiento, que se publica esta semana en la gaceta eLife, no se va a traducir en un corto plazo en un nuevo tratamiento, mas desvela un aspecto esencial de la biología del glioblastoma mesenquimal y en consecuencia “es un paso adelante en la busca de terapias contra un tumor de mal pronóstico”, afirma Massimo Squatrito, jefe del Conjunto de Tumores Cerebrales Fundación Seve-Ballesteros, del CNIO, co-autor primordial del trabajo.
Un ‘eslabón perdido’ del glioblastoma mesenquimal
La identificación de FOSL1 supone hallar una pieza del rompecabezas que se procuraba hacía tiempo. Se sabía puesto que otro gen, el NF1, tiene un papel esencial en glioblastoma mesenquimal, mas se ignoraba su mecanismo de acción. Este trabajo apunta a FOSL1 como el “eslabón perdido” entre NF1 y la activación del programa genético implicado en glioblastoma mesenquimal, apunta Squatrito.
Los estudiosos prueban en ratones que sin el gen máster regulador FOSL1 los animales tardan considerablemente más tiempo en desarrollar glioblastoma mesenquimal, si bien tengan mutaciones en NF1. Además de esto, verifican que las llamadas ‘células madre del tumor’, responsables de que el tumor aparezca nuevamente tras haber sido eliminado, pierden justamente esa capacidad de regeneración tumoral en los animales sin FOSL1.
Como escriben en el artículo: “La ausencia de FOSL1 (…) resulta en la reducción de las propiedades de las células madre tumorales y del potencial tumorigénico en los animales. Nuestros datos prueban que FOSL1 controla la plasticidad del glioblastoma mesenquimal, y su agresividad (…)”.
El subtipo con peor pronóstico
Los glioblastomas son los tumores del sistema nervioso más frecuentes y mortales en adultos. Se clasifican en múltiples tipos atendiendo a sus peculiaridades moleculares, mas tienen una enorme tendencia a mudar de un subtipo a otro. Esto es esencial pues la transición más usual es cara el subtipo mesenquimal, que es la que responde peor al tratamiento. Hacía tiempo que los estudiosos trataban de comprender de qué manera se genera esta transición.
Este trabajo asimismo muestra que FOSL1 tiene un papel esencial: “Nuestros datos experimentales muestran que FOSL1 es un regulador clave de la plasticidad entre subtipos del glioblastoma y la transición mesenquimal”, escriben los autores.
Si bien hacía tiempo que se procuraba el ‘eslabón perdido’ entre las mutaciones en el gen NF1 y la activación de las vías moleculares implicadas en el tumor, el gen FOSL1 no era uno de los focos de la investigación. Lo que puso tras su pista a los estudiosos fue el análisis molecular de más de cien líneas celulares de los diferentes subtipos de glioblastoma −algunas libres en las bases de datos y otras generadas por los propios autores−, un esmero solo posible merced a herramientas bioinformáticas.
El paso siguiente en la investigación va a ser “buscar una forma de bloquear este gen”, apunta Squatrito, probablemente recurriendo a técnicas de edición genética como CRISPR.
El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia y también Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, la Fundación Seve Ballesteros, el Consejo Europeo de Investigación, la Fundación “La Caixa” y la Berlin Charité Medical University.
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